Minha descoberta sobre o papel de ácidos orgânicos anormais de microorganismos gastrointestinal em doença humana aconteceu como muitas descobertas acontecem, como um acidente.

Nos 1960’s, muito progresso tinha sido feito nas descobertas de anormalidades bioquímicas que causaram vários doenças chamadas " erros inatos de metabolismo " que usa uma tecnologia chamados espectrometria de cromatografia de massa de gás. Estas doenças incluíram penilketonuria (PKU), tirosinemia, doença da urico com soro de carvalho silvestre e muitas outras.

Parecia possível que esta nova prova chamada prova de ácido orgânica ou perfil metabólico poderia ser aplicado a qualquer doença. Porém, trinta anos depois, muito pouco progresso tinha sido feito para resolver o mistério de várias doenças como autismo, fibromialgia, esquizofrenia, e a doença de Alzheimer.

Há uma lista longa de doenças nas quais um número significativo de pacientes excreta metabolites microbiano elevado na urina que foi descoberta através de teste de urina: ácido orgânico

Autismo
Desordem de Atenção Deficitária (ADD)
O síndrome de Rett
Colite Ulcerativa
Ataques apoplético
Depressão
Psicose de criança
Fibromialgia
Síndrome de fadiga crônica
Desordem Desenvolvente Difusivo
Colite
Esquizofrenia
Enxaqueca
A doença de Alzheimer
SLE
Desordem compulsiva obsessiva (OCD)
O síndrome de Tourette
Doença inflamatória do intestino
Síndrome de Down
A doença de Crohn

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Ecologia microbiana da Área de GI

O número de microorganismos na área de GI aproxima o número total de célluas no corpo. Aproximadamente 500 espécie de bactérias estãopresente das quais 30-40 espécies predomina e inclui vários espécies de leveduras e fungos.

O maior número de espécies é a anaeróbica ou anaerobes facultative. São conhecidas leveduta/fungi e espécie de Clostridia amplamente para acompanhar o uso de antibióticos de espectro largos. Além disso, recente pesquisa indica que o crescimento de certos tipos de Candida é estimulado notadamente por adição antibiótica às mídias de cultura.

Livros como A Conexão de Levedura e Síndrome de Levedura tem espalhado o conhecimento sobre o efeito de Candida na saúde do público geral, mas é ignorado amplamente por um segmento grande da comunidade médica.

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Bactéria Gastrointestinal Fatos

Há 500 ou mais espécies diferente
30-40 espécie diferente predomina
Há aproximadamente 1-10 X 1013 ou 10-100 trilhões de células de bactéria no cólon
Comparável à 100 trilhões de células no corpo humano
Bactérias Anaeróbicas predominam
90% das espécies podem ser não identificados
Bactérias constituem aproximadamente 50% do conteúdo das fezes
Há aproximadamente um milhão de vezes mais bactérias no cólon que no estômago

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Detectando o crescimento de GI Microbiano (Disbiose)

Eu fiquei interessado em usar espectrometria de cromatografica de massa de gás (GC/MS) para descobrir metabolites microbiano anormal quando eu trabalhei no Centro para Controle de Doença (CDC). A CDC, GC/MS foi usado para identificar espécies puras de culturas de bactérias isoladas. Eu queria saber por que não se pudia testar fluidos de corpo humanos diretamente para produtos de microorganismos.

Depois, enquanto trabalhando no Hospital de Clemência das Crianças, o hospital pediátrico da Universidade de Missouri em Escola Médica de Kansas City, eu me interessei pelo papel dos metabolitas urinário anormal descobertos por por GC/MS enquanto avaliando dois irmãos que tiveram autismo como também fraqueza severa de músculo ocasional.

Considerando que alguns erros inatos de metabolismo são associados com fraqueza do músculo, eu realmente estava procurando característica de metabolitas de doenças genéticas que eram todos o negativos. Ao invés, eu notei que várias combinações incomuns eram constantemente elevadas em amostras de urina. Nenhum foi descrito adequadamente na literatura médica. Colegas no campo de doenças metabólicas disseram que eles provavelmente eram de flora de intestino (microorganismos) e eram então sem importância. Desde que algumas destas combinações eram analogas (ou formas alteradas) do ciclo de Krebs normal, eu pensei que estas combinações podessem ser significantes, talvez como anti-metabolitas.

Durante o mesmo período de tempo, eu estava testando as mídias de cultura de um número grande de diferentes de leveduras e bactérias da área gastrointestinal humana para achar quais os componentes nos humanos poderia ser derivado da levedura e bactéria na área de gastrointestinal.

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Levedura Metabolites na Urina de Crianças com Autismo

A composto que me levou à descoberta de levedura como a fonte de muitas destas compostos na urina de crianças autistas era ácido tartárico.

Os irmãos com autismo e fraqueza severa de músculo tiveram valores extremamente altos de ácido tartárico na urina. Outra criança com autismo teve um valor de urina de ácido tartárico 600 vezes maior d o que crianças normais.

A única fonte de ácido tartárico é levedura. Esse composto forma uma camada de nata semelhante a lama durante o processo de ferementação do vinho e tem que ser removido. Vinho é açúcar-água fermentada por levedura (Saccharomyces cerevisiae) para álcool e outros subprodutos de levedura. Humanos não produzem esta substância química.

Quando eu olhei os quadros médicos de várias outras crianças com autismo, eles percebir que eles tinham anormalidades semelhantes e imediatamente eu quiz saber sobre uma possível conexão causal. O próximo passo parecia óbvio. Se estes compostos eram de levedura e estavam causando alguns dos sintomas de autismo, droga antifungal que mata levedura deveria reduzir alguns dos sintomas de autismo. Porém, os dois irmãos não receberam terapia antifungal depois até quase um ano mais tarde.

Em quase o mesmo momento, um menino com dois anos de idade estava sendo avaliado atualmente para autismo no departamento de neurologia do hospital das crianças onde eu trabalhei e eu tinha feito há pouco um teste de ácido orgânico na urina. A criança tinha se desenvolveu normalmente até aproximadamente 18 meses de idade e tinha um vocabulário de cerca de 200 palavras.

Ele foi tratado várias vezes com infecções do ouvido com antibióticos e foi desenvolvido tordo (Candida ou infecção de levedura da boca e língua). o comportamento dele deteriorou rápido depois disso. Ele perdeu toda a fala, ficou extremamente hiperativo, não conseguiu dormir durante noites inteiras, perdeu o contato de olho com os pais e finalmente foi diagnosticado com autismo.

Este padrão de desenvolvimento normal e regressão associado com antibióticos é extremamente comum em autismo e é especialmente comum em meninos com autismo (com uma relação de 20/1 de menino/menina). os ácidos orgânicos eram muito elevados, o qual eu pensei que fosse devido à levedura e incluindo ácido tartárico. O neurologista do hospital não prescreveria a droga antifungal Nistatina para a criança assim os pais e eu convencemoso médico da familia a prescrever.

O contato de olho da criança voltou no dia seguinte e os ácidos orgânicos elevados diminuíram notadamente, embora levasses mais de 60 dias para o ácido tartárico da urina para a voltar ao alcance normal (Figura 1).

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Figure 1 - Uma Criança com ácido tartárico alto foi começada na droga antifungal, Nistatina, e foi testada. Até mesmo depois de 68 dias, ácido tartárico aumentou quando a dose foi diminuida pela metade e então reduzido novamente quando a dose normal foi restabelecida.

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No dia dia zero (Figura 1), o dia que a criança tida o teste ácido orgânico foi feito, o valor de ácido tartárico na urina era mais de 300mmol/mol de creatinine, um valor muito alto--aproximadamente vinte vezes o valor normal. (A maioria das substâncias químicas medidas na urina sãodivididas pela concentração de creatinine da urina para compensar pelas quantidades de flúidos tomados em indivíduos diferentes.) Seguindo o tratamento com o Nistatina, o nível do ácido tartárico diminuiu consideravelmente e continuou diminuindo enquanto a Nistatina foi continuado.

Dentro de um uns dois dias depois de começar a droga antifungal Nistatina, a criança, que tinha perdido a maioria do desenvolvimento normal, começou a melhorar e o contato de olho voltou. O extrema hiperatividade começaram a desaparecer e ele começou a ter uma melhor enfoque. O padrão de sono também melhorou. Nistatina é uma droga antifungal que me indicou que uma levedura ou fungo (estas termos são usados intercambiamente, pois são biologicamente muito relacionados) estava causando a secreção desse composto na área intestinal.

Depois de 68 dias a mãe da criança percebeu que a Nistatina estava terminando e então reduziu a doso diária não ficar completamente sem. Por que ela reduziu a dose na metade, a o nível de ácido tartárico começou a aumentar. Quando ela adquiriu a prescrição de Nistatina para recomprar-la, e valtou a dar a dose normal, o nível de ácido tartárico voltou a diminuir.

Isto indicou que a Nistatina estava causando uma redução marcada no ácido tartárico da urina. O outro achado significante era que até mesmo depois de dois meses de Nistatina, a anormalidade bioquímica reapareceria pouco tempo depois que a criança parava de tomar a droga.

Eu descobri este mesmo fenômeno agora em centenas de outros casos. Até mesmo depois de seis meses de tratamento com antifungos, há muitas vezes um recuo bioquímico e perda de recuperação após descontinuação da terapia antifungal. Este recuo também acontece depois de outras drogas antifungais.

Várias explicações são possíveis para este fenômeno:

Por causa de um ou mais defeitos no sistema imunológico, tal como deficiência de IgA, deficiência de IgG, ou doença severa de imunodeficiência combinado (SCID) os quais são achados na maioria das crianças com autismo, a levedura que está em todos lugares em nosso ambiente inclusive na nossa comida, repopula a área intestinal muito rapidamente.

A levedura é muito resistente e não é completamente eliminada depois de seis meses de terapia antifungal

A levedura transformou geneticamente algumas das células humanas que enfileiram a área intestinal de forma que agora algumas das células humanas contêm DNA de levedura. Estas células humanas geneticamente transformadas produzem levedura e produtos humanos e são um pouco sensível a drogas antifungais, mas não são mortas por essa drogas e produz produtos de levedura sempre que drogas antifungais estão ausentes.

Algumas levedura são escondidos em intervalos da área intestinal ou nas capas mais fundas do mucosa que enfileira o intestino onde elas estão relativamente protegidas das drogas. Embora os números sejam pequenos, elas prontamente repopulam o intestino depois que a terapia com drogas antifungais são paradas.

Além do inventário tomado pelo sistema imunológico de suas próprias células, é provável que o sistema imunológico também toma inventário das células de levedura logo após o nascimento. Este inventário é executado por um grupo de celas chamado as CD5+ B-celas entre as quais são o muito primeiro celas imunológicas para aparecer no embrião em desenvolvimento e parecer representar um papel em tolerância para microorganismos intestinais em vida de postnatal. Estas celas podem representar um papel regulando a secreção de IgA, a classe de anticorpo que é secretada na área intestinal e que pode selecionar quais microorganismos são tolerados na área intestinal. Além disso, o erradicação de flora normal especialmente quando são administrados antibióticos repetitivamente durante infância pode causar as células CD5+ a rejeitar estes organismos normais a uma idade mais recente. Qualquer célula que estiver nesse inventário antecipado, pode receber tolerância imunológica pelo sistema imunológico. Qualquer uso antibiótico durante a infância ou infecção de levedura da mãe durante gravidez pode resultar em mais tolerância imunológica a levedura.

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Resposta de Crianças com Autismo para Terapia de Antifungal

Melhorias comumente citadas por pais de crianças autistas tratados com terapia antifungal incluem: diminuição de hiperatividade, melhor contato visual, melhor vocalização (mais palavras e mais uso), padrões de sono melhores, concentração melhor, jogo imaginativo aumentado, comportamentos de estereotípico reduzidos (como girar objetos), e desempenho acadêmico melhor. Duas crianças com autismo tratado com uma combinação de terapia antifungal, tratamento de EPD para alergias de alimento, e dieta sem de glúten e caseina recuperam completamente de autismo.

Mais de 1000 crianças com autismo foram tratados com uma variedade larga de agentes antifungal como Nistatina, Lamisil, Sporanox, Nizoral, Diflucan, ácido caprílico, extrato de semente de toronja, e extrato de alho com resposta clínica boa em talvez 80-90%. UMA pesquisa de pais de crianças autistas através do relatórios de Rimland acha que terapia antifungal é a mais efetiva (por uma margem larga) de todas as terapias de droga usadas para a redução de sintomas autistas.

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Base molecular de Toxicidade de Ácido Tartárico

Metabolitas anormais derivados de levedura foram primeiro descobertos em dois irmãos com autismo. Além do autismo, estes irmãos tiveram uma fraqueza de músculo que era tão severa que às vezes eles nem podim se levantar. Um colega neurologista, Enrique Chaves, MD, me falou que virtualmente todas as crianças autistas que ele examinou tinham hipotonia.

Ambos estes irmãos excretavam quantidades altas de ácido tartárico na urina. Biópsia do músculo e exame através de microscopia de de elétron revelou características estruturais normais com exceção de um granularidade inexplicada. Electromiografia, EEG, exame do cérebro, e a velocidades de condução de nervosa foram todos testados normais.

Um manual de toxicologia indica que ácido tartárico é uma substância altamente tóxica. Quandidades pequenas como 12 gm causam fatalidades humanas com morte que acontece entre 12 horas a 9 dias depois de ingestão. Sintomas gastrointestinais estavam marcados (vômitos violento e diarréia, dor abdominal, sede) seguidas através de colapso cardiovascular fracasso renal agudo. Um grama é aproximadamente o peso de um cigarro.

Esta combinação especialmente danifica os músculos e o rim e pode até mesmo causar nefropatia humano fatal (dano de rim) que era de interesse para mim, desde que os dois irmãos com autismo tiveram a fraqueza de músculo extrema como também evidência de disfunção renal.

Uma criança coreana com autismo teve um valor de creatinine de 6000 mmol/mol, um valor que é aproximadamente 600 vezes maior do que o valor normal mediano. Assumindo que a levedura no intestino da criança estava produzindo ácido tartárico a uma taxa constante, esta criança seria exposta a 4.5 gramas por dia de ácido tartárico, mais de um terço da dose letal informada! (O valor de ácido tartárico da criança voltou ao normal depois de algumas semanas de tratamento antifungal.)

Ácido tartárico é um analógo (um parente químico íntimo) de ácido málico (Figura 2). ácido Málico é um intermédio chave pelo ciclo de Krebs, um processo bioquímico usado para a extração da maioria da energia do nosso alimento. Presumivelmente ácido tartárico é tóxico porque inibe a produção bioquímica do composto normal, ácido málico (Figura 3). ácido Tartárico é um inhibitor de ezimas chamado fumarase que é produzido no cliclo de Krebs que produz ácido málico de ácido de fumarico.

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Figure 2 -Composição de Málico & Ácidos Tartáricos

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Subprodutos de levedura, Supplementos de Ácido Málico, & Fibromialgia

De maneira interessante, eu achei que ácido tartárico outros subprodutos de levedura também são elevados em amostras de urina de adultos com o desordem de fibromialgia, uma doença debilitada associada com dores de músculo e de juntas, depressão, pensamento nebuloso, e fadiga crônico. (Dr. Kevorkian ajudou no suicídio de duas pessoas com esta desordem que é trágica desde que um tratamento de antilevedura simplesmente poderia ajudar a aliviar os sintomas desta desordem.)

Uma porcentagem grande de pacientes com fibromialgia respondem favoravelmente a tratamento com ácido málico que está presente em suplementos de saúde como Fibrocare e Supermalic. Eu presumo isso completa de ácido málico pode superar os efeitos tóxicos de ácido tartárico provendo ácido málico para pessoas que são deficiente desse ácido.

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Figure 3 - O Ciclo de Krebs demonstra as conversões de matérias-primas em Glicose, o combustível principal para o cérebro.

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Tratamento com a droga antifungal Nistatina mata a levedura e valores de ácido tartárico diminuem continuamente com tratamento antifungal. Cinqüenta por cento de pacientes com fibromialgia sofrem freqüentemente de hipoglicemia embora a dieta possa ser adequada ou até mesmo açúcar excessivo.

Um das razões para o hipoglicemia pode ser devido à inibição do ciclo de Krebs através de ácido tartárico. O ciclo de Krebs é o provedor principal de matérias-primas como ácido málico que pode ser convertido em açúcar no sangue (Figura 3) pelo processo chamados gluconeogenese quando o corpo gasta sua provisão de glicose.

Se ácido málico suficiente não pode for produzido, o corpo não pode produzir a glicose de açúcar que é o combustível principal para o cérebro. Pessoas com hipoglicemia se sentem fracos e os pensamentos ficam nebulosos porque não há combustível insuficiente para o cérebro. Claro que, o consumo de açúcar pode prover alívio temporário, mas também estimula crescimento de levedura e em pouco tempo os sintomas ficam até pior.

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Arabinosa, Levedura, Autismo, Mal de Alzheimer & Esquizofrenia

Arabinosa é cinco açúcar de carbono com uma função de aldeído chamado um aldose que é freqüentemente elevado em autismo.
Em algumas crianças com autismo, concentrações de arabinosa podem exceder 50 vezes o limite superior ao normal. Esse diagram abaixo compara o nivel de arabinosa de crianças com autismo com valores em crianças normais.(Figura 4).

Figure 4 - níveis Normais de Arabinose & Níveis em Indivíduos com Autismo

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O papel bioquímico exato de arabinose é desconhecido, mas um arabitol de álcool de levedura foi usado como um indicador bioquímico de candidiasis invasivos. Nós nunca achamos arabitol elevado em quaisquer das amostras de urina testado e nós não achamos arabinosa nas mídia de cultura de múltiplo isola de albicanos de Candida isolado de amostras de fezes de crianças autistas (dados inéditos).

Nós suspeitamos que arabitol produzido por levedura na área intestinal é absorvido na circulação do portal e então convertido em arabinose pelo fígado. Hipoglicemia acontece em erros inatos de metabolismo de frutose no qual frutose inibe gluconeogenese e é possível que as crianças com autismo possam ser deficientes em um ou mais enzimas envolvidas no metabolismo de pentoses. Proteina ligada a arabinosa foi achado no glicoproteinas de soro de esquizofrenicos e em crianças com desordens de conduta e alteração da função de proteína através da arabinosa é outro mecanismo pelo qual arabinose podem efetuar processos bioquímicos.

Mulheres com vulvovaginitis devido à candida tem um nível elevado de arabinose na urina; restrição de açúcar dietético provocou uma redução dramática na incidência e severidade do vulvovaginitis. Assim, um dos mecanismos de ação de terapia de droga antifungal para autismo poderia ser reduzir a concentração de um carboidrato anormal produzida pela levedura que não pode ser tolerada pela criança com metabolismo de pentose defeituoso. Testes de tolerância a Arabinosa deveriam poder determinar rapidamente se tais defeitos bioquímicos estão presentes em crianças com autismo. (va para página 2.)

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